Nat Neurosci︱伍龙军课题组揭示渐冻人症关键病理蛋白TDP-43的新配体——TREM2

撰文︱刘勇，伍龙军

责编︱王思珍

肌萎缩脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又俗称渐冻人症，是一种渐进且致命的神经退行性疾病。ALS是最常见的五种运动神经元疾病之一，由中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元退化所致。因为上、下运动神经元退化和死亡，肌肉逐渐衰弱、萎缩，造成发音、吞咽，以及呼吸上的障碍，最终大脑完全丧失控制随意运动的能力[1]。这种疾病并不一定会如阿兹海默病般影响病人的高级认知神经活动，相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思维、保留发病前的记忆、人格和智力。然而，因其病理机制尚不完全清楚，临床还无有效的药物。临床病理学显示，97%的ALS患者大脑表现出TDP-43蛋白（TAR DNA-binding protein 43）的异位聚集（从胞核转移到胞浆并形成蛋白聚集）。细胞和动物研究也证实了这种病理性TDP-43的神经元毒性[1]。因此，研究病理性TDP-43相关的机制，成为攻克ALS的重要方向。

小胶质细胞髓样细胞触发受体（TREM2）是一种跨膜蛋白，由胞外区一个V型免疫球蛋白超家族结构域、3个含有正电荷的赖氨酸残基跨膜序列的N-糖基化位点以及胞内的短尾结构构成[2]。TREM2可以调节小胶质细胞的数量、存活能力、趋化性、增殖和分化能力和炎症[3]。更重要的是，TREM2具有增强小胶质细胞吞噬作用的功能：表达TREM2的小胶质细胞亚群具备极强的吞噬能力[4]。在阿尔兹海默症（AD）大脑中，TREM2能直接和病理性的β淀粉样蛋白低聚物直接结合[5, 6]。在有TREM2基因表达的AD小鼠疾病早期，小胶质细胞通过TREM2结合Aβ淀粉样蛋白寡聚体从而聚集在Aβ淀粉样斑块周围，防止其扩大或扩散，进一步吞噬清除淀粉样斑块沉积。TREM2是多种神经退行性疾病的高风险因子，临床数据显示TREM2突变能显著增加ALS的风险[7]。然而，TREM2与病理性TDP-43的关系尚不明确。

近日，美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的伍龙军（Long-Jun Wu）团队在Nature Neuroscience杂志上发表了题为“TREM2 interacts with TDP-43 and mediates microglial neuroprotection against TDP-43 related neurodegeneration”的文章，阐述了ALS中TREM2通过直接与关键病理性蛋白TDP-43结合，介导了小胶质细胞识别和清除病理性TDP-43、保护神经元的作用，有望为临床攻克ALS提供新的理论依据。

在ALS中，临床观察有报导TREM2的突变同样增加疾病风险[2]，但是，国内外尚无相关研究报导证实TREM2的在ALS和FTD中的作用。除此之外，TREM2与TDP-43病理蛋白之间的研究也未有出现。因此，本项目以TREM2和TDP-43为切入点，研究它们的交互作用在TDP-43相关ALS和FTD中的作用机理，以及探索其成为干预靶点的可能，具备深远的意义。

首先，本研究在TREM2敲除小鼠上，通过病毒（AAV）和转基因小鼠建立TDP-43相关神经退行性疾病模型，证实了小胶质细胞TREM2在TDP-43相关的神经退行性疾病中是起神经保护作用（图1）。那么，TREM2是如何介导小胶质细胞的保护作用呢。接着，研究人员运用质谱流式细胞技术（CyTOF）在疾病模型小鼠脑组织发现CD11c阳性小胶质细胞增多，而TREM2敲除则会显著影响这种阳性细胞的出现（图2），以及其他小胶质细胞进入激活状态。这提示这群CD11c阳性小胶质细胞和小胶质细胞的激活在TDP-43相关神经退行性病变中起着关键的神经保护作用。本工作进一步的研究发现TREM2的缺失导致小胶质细胞吞噬和清除病理性TDP-43的能力降低、促进运动神经元死亡和加剧小鼠的运动行为障碍。

图1 TREM2敲除导致TDP-43病理模型小鼠运动皮层神经元丢失增多

（图源：M. Xie, et al., Nat Neurosci, 2021）

图2 病理性TDP-43诱导出一类依赖TREM2的CD11c阳性小胶质细胞

（图源：M. Xie, et al., Nat Neurosci, 2021）

然而，病理性TDP-43是如何激活小胶质细胞TREM2的细胞内通路的？本研究最有趣和意外的发现回答了这一问题。结合免疫共沉淀以及质谱等研究方法证明，在离体环境、小鼠在体以及ALS患者脑样本中证实，TREM2均能与TDP-43直接结合。与Mayo Clinic Computer-Aided Molecular Design Laboratory合作，该研究团队使用模拟计算推断出TREM2与TDP-43可能的结合区域，并用表面等离子体共振（surface plasmon resonance）证实了潜在的结合区域（图3）。这可能解释了ALS的发病机制：TREM2与TDP-43的结合减弱，导致机体丢失了小胶质细胞的神经保护作用，从而导致TDP-43相关神经退行性疾病的发生和发展。

 图3 TREM2与TDP-43直接结合以及它们可能的结合域

（图源：M. Xie, et al., Nature Neurosci, 2021）

文章结论与讨论，启发与展望总结来说，这项研究不仅提供坚实的证据证实小胶质细胞在TDP-43相关的神经退行性疾病（不仅限于ALS）中的保护作用，而且首次报道了TDP-43是小胶质细胞TREM2的配体，有望为临床攻克TDP-43相关的神经退行性疾病（如ALS、FTD和AD等）提供新的理论依据。然而，TREM2是否可以作为临床靶点干预TDP-43相关神经退行性疾病还需要进一步的研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-021-00975-6

Mayo Clinic伍龙军教授团队最新合影

第一作者谢蔓玲博士（前排右4），通讯作者伍龙军教授（后排右5）

（照片提供自：伍龙军教授团队） 

并列通讯和第一作者广州市第一人民医院（华南理工大学附属第二医院）刘勇研究员（原伍龙军团队博士后）（右）与伍龙军教授（左）的合影（2020年3月，明尼苏达洲罗彻斯特）

（照片提供自：伍龙军教授团队）  

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1. Sreedharan, J. et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 319, 1668-1672, doi:10.1126/science.1154584 (2008).

2. Cady, J. et al. TREM2 variant p.R47H as a risk factor for sporadic amyotrophic lateral s. clerosis. JAMA Neurol 71, 449-453, doi:10.1001/jamaneurol.2013.6237 (2014).

3. Ilieva, H., Polymenidou, M. & Cleveland, D. W. Non-cell autonomous toxicity in neurodegenerative disorders: ALS and beyond. J Cell Biol 187, 761-772, doi:10.1083/jcb.200908164 (2009).

4. Jay, T. R., von Saucken, V. E. & Landreth, G. E. TREM2 in Neurodegenerative Diseases. Mol Neurodegener 12, 56, doi:10.1186/s13024-017-0197-5 (2017).

5. Wachter, N., Storch, A. & Hermann, A. Human TDP-43 and FUS selectively affect motor neuron maturation and survival in a murine cell model of ALS by non-cell-autonomous mechanisms. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 16, 431-441, doi:10.3109/21678421.2015.1055275 (2015).

6. Zhong, L. et al. Amyloid-beta modulates microglial responses by binding to the triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2). Mol Neurodegener 13, 15, doi:10.1186/s13024-018-0247-7 (2018).

7. Zhao, Y. et al. TREM2 Is a Receptor for beta-Amyloid that Mediates Microglial Function. Neuron 97, 1023-1031 e1027, doi:10.1016/j.neuron.2018.01.031 (2018).

制版︱王思珍

本文完